Mai 1995, l’immense pelouse du campus de l’université de Berkeley dans la banlieue de San Francisco est baignée de la chaleur des prémisses de l’été. Les étudiants y paressent par petits groupes aux conversations animées. Pres d’une allée, une trentaine d’entre eux manifeste en faisant un cercle tournant de pancartes contre les essais nucléaires de la France dans le Pacifique. Dans le laboratoire du rez-de-chaussée juste en face, le docteur James Allison, quadragénaire à la barbe professorale, chef de l’unité de recherche, se penche avec deux de ses collaborateurs et un laborantin sur les cultures de lymphocytes de hamster. Le résultat confirme les précédents. Les manipulations ont toutes été refaites des dizaines de fois pour pouvoir s’assurer de la reproductibilité des résultats. L’équipe jubile. Elle vient de montrer qu’un antigène de surface des lymphocytes T, peut bloquer lorsqu’il est activé, ces mêmes lymphocytes T.

Cet antigène est le CTLA-4, mis en évidence 3 ans plus tôt par ce même James Allison. Personne dans le monde ne connait aussi bien les lymphocytes T que James Allison. Les lymphocytes T ce sont ses cellules. Dans les années 80, il a identifié le premier antigène connu des lymphocytes T, le CD 28. En 1992, il a démontré que cet antigène CD28 agit comme une pédale d’accélérateur sur les lymphocytes et provoquent une prolifération de ces cellules quand il est stimulé, en association avec d’autres antigènes comme le CTLA-4. Parallèlement de nombreuses équipes ont démontré le rôle des cellules T et de la réponse immunitaire dans la lutte contre les cellules cancéreuses.

En ce jour de réussite, il a déjà l’esprit à préparer les prochaines manipulations dans son laboratoire. Il est en train d’élaborer le modèle qui aboutira à cette révolution en cancérologie : l’Immunothérapie. En effet, puisque la réaction immunitaire impliquée dans la lutte contre les cellules cancéreuses peut être bloquée par un antigène de surface, le blocage de cet antigène peut participer à la lutte contre les cellules cancéreuses. La protéine CTLA-4, antigène lymphocytaire, freine, quand il est activé, l’activité antitumorale de ces mêmes cellules immunitaires. L’idée développée, avec succès, par James Allison consiste à lever ce frein en bloquant l’activité de CTLA-4 à l’aide d’anticorps spécifiques. Ses travaux conduiront directement à la production de l’une des premières molécules d’immunothérapie anticancéreuse, l’Ipilumab.

 il sait désormais qu’il tiendra la promesse qu’il s’était faite à l’âge de dix ans, en tenant la main de sa mère mourant d’un lymphome ; « je trouverai une solution ».

Quelques années plus tard, à l’âge de 70 ans, ce parcours et cette ténacité exceptionnelle lui vaudront le prix Nobel de médecine 2018, conjointement avec le japonais Tasuku Honjo.

Les cellules cancéreuses sont des cellules de l’organisme. Elles possèdent initialement les mêmes marqueurs d’identité que toutes les cellules voisines. Leur transformation en cellules cancéreuses s’accompagne immédiatement d’une modification d’un ou plusieurs de ces marqueurs, les antigènes de surface membranaire : lors du contrôle par les cellules du système immunitaires, cette modification apparaît comme une anomalie, et le système immunitaire met en route une réponse immunitaire adaptée antitumorale.

C’est ce mécanisme que nous allons voir à présent dans une première partie avant de faire un tour d’horizon de l’immunothérapie aujourd’hui.

La réponse immunitaire

La réponse immunitaire à la présence de cellules tumorales est complexe, diverse, non constante. Sa description repose sur des modèles parfois contradictoires. Nous n’en connaissons précisément que des séquences, celles que les expériences en laboratoire ont mis en évidence. En résumé très résumé, les acteurs principaux (fig 1) sont les lymphocytes T, et parmi eux ceux directement concernés par l’immunothérapie, les lymphocytes CD 8. A eux seuls, ils ne pourraient cependant rien, ils doivent coopérer avec d’autres lymphocytes T, les CD4 et avec les cellules dendritiques, dites « présentatrices d’antigènes ». De plus, à coté de ces acteurs qui coopèrent dans une réponse dite « adaptée » car elle dépend de stimulation et d’inhibition, il existe une réponse « innée » par les cellules du système macrophagique comme les cellules NK (natural Killer), les macrophages M1 … etc.

fig.1 – les acteurs de la réponse immunitaire

Cellule dentritique

 Les cellules de l’organisme sont soumises à une vérification permanente de la part de ces acteurs. Ce contrôle repose sur la présence, sur la membrane de toutes les cellules, du Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH), carte d’identité spécifique à chaque individu et signant l’appartenance de la cellule à celui-ci. Par ailleurs de nombreux antigènes qui permettent aux cellules de réagir fonctionnellement sont présents sur les membranes.

Lorsque les cellules cancéreuses apparaissent dans un tissu, elles provoquent une désorganisation, par exemple en perdant un antigène responsable de l’inhibition de la division cellulaire.

Les cellules dendritiques, cellules du système histiocytaire, au contact de ces cellules cancéreuses capturent les antigènes de la cellule cancéreuse, les fragmentent et les réincorporent à leur CMH. Elles vont ensuite migrer vers les lymphocytes du voisinage. Dans le même temps elles libèrent également des cytokines stimulant les cellules de la réponse innée.

fig.2 – l’activation des lymphocytes

Au contact des lymphocytes, la maturation de ces cellules dendritiques conduit à la prolifération d’excroissance, les dendrites, dont le rôle est d’assurer un contact étroit et stable avec las lymphocytes CD8 et CD4. La cellule dendritique (APC pour Antigen Presentation Cell) va présenter l’ensemble CMH/antigène tumoral incorporé aux deux types de lymphocytes T ; ce qui a pour effet de les activer. Ils se multiplient pour produire une population monoclonale missionnée pour lutter contre les cellules portant l’antigène tumoral (figure 2)

Le lymphocyte T4 ou CD 4 est un « helper », il n’attaque pas directement la cellule tumorale mais facilite l’action spécifique du T8 ou CD8 par sécrétion d’interleukines .Le lymphocyte CD 8 effectue alors son action cytotoxique sur la cellule tumorale (figure 3)

fig. 3 – schéma de la coopération cellulaire dans la réponse immunitaire anti tumorale

Échappement tumoral

Ce mécanisme de réponses immunitaire permet l’élimination du plus grand nombre de cancers débutants. Il existe cependant des mécanismes qui permettent l’échappement et la progression tumorale.

Tout d’abord l’organisme possède ses propres cellules régulatrices, les Treg, lymphocyte CD4 qui augmentent la tolérance aux cellules étrangères en inhibant la réponse immunitaire. Ce mécanisme est impliqué dans la lutte contre les maladies autoimmunes.

Ensuite, la tumeur développe elle-même des mécanismes de défense. Parmi ces mécanismes, on trouve l’hétérogénéité tumorale avec l’instabilité génétique qui amoindrissent l’efficacité de la reconnaissance des cellules. On trouve également la capacité des cellules tumorales à secréter des facteurs inhibiteurs des cellules lymphocytaires. Enfin, et c’est le mécanisme qui nous intéresse en immunothérapie, la cellule tumorale peut bloquer directement le lymphocyte CD8 en se liant à lui par un complexe antigénique, dont le premier, le CTLA-4, fut celui découvert par James Allison en 1995. Depuis de nombreux complexes, dénommés « points de contrôle » et plus couramment « check point » ont été mis en évidence. Le mieux connu actuellement est le check point PD-1 – PDL-1. Le PD-1 est un antigène de surface du lymphocyte CD8, servant dans la régulation de l’activité lymphocytaire en l’inhibant. C’est ce dernier check point qui est la cible de la majorité des molécules d’immunothérapie à ce jour.

L’immunothérapie

La cellule tumorale possède un antigène, le PDL 1 qui utilise le PD 1 comme récepteur. La liaison PD-1 PD-L1 inactive le lymphocyte T (fig4). Le mécanisme est le même que celui de l’antigène lymphocytaire CTLA-4. C’est ce mécanisme que le futur prix Nobel de médecine a mis en évidence en 1995. Son génie fut de s’atteler dés lors à chercher, puis trouver une molécule qui briserait ce lien, rendant l’activité au lymphocyte (fig5). Ces molécules sont des anticorps, qui se fixent sur l’antigène, le PD 1, le PDL 1, Le CTLA 4 pour briser la liaison. Ce sont donc des anti PD 1, anti PDL 1 ou anti CTLA 4.

Depuis l’IPILUMAB en 2011, premier anticorps inhibiteur du point de contrôle CTLA-4 des lymphocytes, des centaines de molécules d’immunothérapie ont été développées, des dizaines ont une AMM. Leur mode d’action est une révolution en cancérologie. En vingt ans, la thérapie anticancéreuse est passée de la chimiothérapie, qui agit sur la division cellulaire sans discrimination entre cellule tumorale et cellule saine, le bénéfice thérapeutique étant obtenu par la moindre fréquence de division et le meilleur taux de réparation des cellules saines, à la thérapie ciblée qui agit sur les fonctions cellulaires mutées, donc principalement des fonctions propres à la cellule tumorale, à une thérapie qui stimule les propres défenses de l’organisme. Il existe actuellement une centaine de check point connus. Les possibilités d’agir semblent multiples mais les cibles potentielles ne sont sans doute pas toutes accessibles à une action médicamenteuses simple. Nous nous en sommes aperçus pour la thérapie ciblée, le bénéfice thérapeutique n’est obtenu, sans que l’on comprenne pourquoi, que pour quelques cibles.

Néanmoins, aujourd’hui l’exploration des seuls anti PD 1 anti PDL1 et anti ACTL 4 est loin d’être terminée. Ces molécules ont l’avantage d’avoir une toxicité très différente de la chimiothérapie classique. Elle n’est pas négligeable mais permet des traitements au long cours compatibles avec une vie quotidienne quasi normale.

Nous verrons ceci plus en détail dans la deuxième partie de cet article.

Dr Laurent MARTIN, oncologue radiothérapeute

 

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