Résumé de l’épisode précédent : le système immunitaire combat les agents infectieux et les cellules tumorales. Une cellule tumorale exprime un antigène de surface anormal. Celui-ci est reconnu par une cellule dendritique, qui va stimuler les lymphocytes en leur présentant cet antigène. Les lymphocytes activés CD 8 migrent vers les tissus pour s’arrimer aux cellules tumorales et les détruire. Les cellules tumorales peuvent inhiber les lymphocytes par un ligand, le PD-L1 qui se lie à un antigène du lymphocyte, le PD-1 ou le CTL-A4. Ces liaisons, véritables freins immunologiques, sont appelées les « points de contrôle » ou « check point » et sont la cible de l’immunothérapie anti-cancéreuse dont les molécules sont des inhibiteurs de check point.

 Aujourd’hui on estime qu’il existe une cinquantaine de check point qui servent à bloquer l’action du lymphocyte T. Leurs découvertes se font progressivement et pour chacun, des inhibiteurs sont testés.

 Actuellement les médicaments que nous avons à disposition sont des anti PD-1, anti PD-L1 et anti CTL-A4.  

Le développement de l’immunothérapie

Fig 1 : effet de l’IPILIMUMAB

Le premier utilisé en pratique clinique, en 2011, est un anti CTL-A4, l’IPILIMUMAB, issu directement des travaux fondamentaux du prix Nobel 2018. Testé dans le mélanome, une tumeur réfractaire à la chimiothérapie, il a donné des résultats spectaculaires avec un taux de réponse largement au-dessus de celui des molécules utilisées jusqu’alors. Des réponses complètes, rarissimes auparavant, devenaient possibles plus couramment (fig 1). C’était un véritable grand bond en avant.

Suivant de près ce premier inhibiteur de check point, le NIVOLUMAB a été mis sur le marché en 2014 dans le traitement des cancers du poumon et des mélanomes. Il s’agissait cette fois d’un anti PD-1. Vingt à vingt-cinq pour cent des tumeurs pulmonaires non a petites cellules, autant des mélanomes répondaient à ce médicament. Sa vie et son développement était lancé. Le Nivolumab présentait de plus deux qualités, que l’on retrouve d’ailleurs chez tous les anticorps monoclonaux anti-check point, une bonne tolérance, et d’une durée de réponse prolongée. Le contrôle de la maladie est donc maintenu plus longtemps qu’avec une chimiothérapie avec une qualité de vie conservée.

Fig. 2 : les différentes immunothérapies

La famille des molécules d’immunothérapie s’est ensuite agrandie et s’agrandit toujours.  Anti PD-1, anti PD-L1, et anti CTL-A4 (fig. 2) offrent aujourd’hui une variété de traitement dans des types de tumeurs de plus en plus élargis. Si les tumeurs du poumon et les mélanomes restent encore les grands bénéficiaires de l’immunothérapie, les tumeurs rénales, les tumeurs des voies aérodigestives supérieures, les tumeur du sein, les lymphomes, certaines tumeurs rares sont entrées dans le groupe des cancers bénéficiant de l’immunothérapie. Les tumeurs cérébrales, les tumeurs testiculaires, les tumeurs digestives ne montrent par contre que peu de sensibilité à l’immunothérapie, du moins jusqu’à présent.

Car toutes les tumeurs ne réagissent pas de la même façon à l’immunothérapie. Que ce soit la variabilité de réponse d’un patient à l’autre pour un organe, ou la différence de sensibilité d’un organe à l’autre, nous connaissons aujourd’hui des facteurs qui influencerait la réponse de la tumeur.

 

Le taux d’expression du PD-L1 (ou PD-1) comme marqueur

Fig. 3 : PD-1 et PD-L1

Tout d’abord, puisque l’immunothérapie est le blocage d’un ligand par un anticorps monoclonal (fig. 3), on peut imaginer que son efficacité dépend de la profusion de la cible, c’est-à-dire du nombre de ligands présents. C’est effectivement le cas. Nous savons aujourd’hui déterminer le pourcentage de cellules tumorales qui présentent le ligand PD-L1 sur leur surface pour une tumeur chez un patient. Ce pourcentage est prédictif de la réponse tumorale. Il est donc utilisé comme marqueur pour autoriser ou non l’utilisation de l’immunothérapie chez un patient. Les études cliniques déterminent un seuil au-delà duquel le service médical rendu (immunothérapie supérieure à la chimiothérapie) peut être affirmé. Il est très variable d’un organe à un autre, d’une molécule à une autre. Ainsi, dans les tumeurs des VADS il est de 1% pour le Pembrolizumab, mais non prédictif pour le Nivolumab, et 10% dans le poumon pour le Nivolumab. Ces différences tiennent peut-être au fait qu’en réalité pour une tumeur donnée chez un patient, ce taux est variable dans le temps.. Il reste encore beaucoup à apprendre mais on considère actuellement que plus les taux d’expression du PD-L1 est élevé, plus les chances que la tumeur répondent sont importantes.

Le taux de réponse dépends du taux de mutation

Ensuite, deuxième critère de bonne réponse, le taux de mutations d’une tumeur : plus le cancer comporte de mutations, plus l’immunothérapie est efficace. Pourquoi ? plus il y a de mutations, plus les cellules tumorales expriment des antigènes anormaux et plus il y a de cibles pour les molécules d’immunothérapie. C’est le cas de certains cancers du colon héréditaires, ou des cancers du poumon des très gros fumeurs. Ce critère ne sert pas en pratique clinique mais ces tumeurs sont de pronostic très sombre et l’immunothérapie apporte un progrès spectaculaire.

Tumeurs froides et tumeurs chaudes 

Fig. 4 : tumeurs froides et tumeurs chaudes

Autre critère de bonne réponse, l’importance de l’infiltration lymphocytaire. Les lymphocytes sont les acteurs que l’immunothérapie stimulent dans le combat contre les cellules cancéreuses. Il semble donc logique que l’efficacité de l’immunothérapie soit en rapport avec l’importance de la présence lymphocytaire. Les tissus qui naturellement, ont peu de lymphocytes comme le cerveau ou les testicules produisent des tumeurs qui répondent peu au traitement. A l’inverse, les tumeurs qui naissent dans des tissus très infiltrés comme le poumon, la peau ou le rein sont sensibles. Il existe donc des tumeurs « froides » avec peu de lymphocytes et des tumeurs « chaudes » très infiltres par les lymphocytes (figure 4). Trouver un moyen de faire passer une tumeur de statut de froide à chaude, par exemple avec la radiothérapie, est une piste de recherche.

Il nous reste à voir les toxicités de ces nouveaux traitements, qui sont spécifiques et très différentes de celles de la chimiothérapie et, pour le futur, les perspectives d’associations entre les différents traitements. Et ce sera le troisième épisode…

Dr Laurent MARTIN, oncologue radiothérapeute

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