Il existe environ 8 000 maladies humaines d’origine génétique, pour lesquelles un seul gène est concerné. Le plus souvent, il s’agit de maladies rares, c’est-à-dire ne touchant que moins d’une personne sur 2 000. Néanmoins, le nombre important de ces maladies fait qu’une personne sur vingt est concernée par une telle maladie.

Les examens des caractéristiques génétiques  ont permis l’identification d’un nombre croissant de ces maladies grâce à des évolutions technologiques fulgurantes : un bond considérable entre l’élaboration du premier caryotype humain en 1955 et le séquençage du premier génome humain cinquante ans plus tard !

Mais l’ère du séquençage d’ADN à haut débit a mis en lumière la très grande diversité du génome humain. Un exome, soit l’ensemble  des parties codantes des gènes représentant environ 1,3% des 23 000 gènes d’un individu, comporte 20 000 variants ponctuels, dont 500 rares. Enfin, d’une génération à l’autre, il y a 1 à 2  mutations non héritées. L’interprétation de tous ces variants rares constitue un véritable défi médical et scientifique, sans compter qu’on est loin d’avoir déchiffré le rôle des parties  non codantes (introns) des gènes, celui du reste de l’ADN et les interactions avec l’environnement (épigénétique).

A côté de ces maladies liées à une seule aberration chromosomique ou à un seul variant génétique pathogène, la connaissance approfondie des gènes de l’espèce humaine permet aussi de faire évoluer notre perception des autres maladies, dites multifactorielles, et pour lesquelles plusieurs variants génétique sont souvent impliqués.

Et puis ces tests génétiques toujours plus performants deviennent aussi moins onéreux et plus accessibles. La voie est donc ouverte pour une extension des indications à  visée diagnostique et de dépistage, mais jusqu’où aller ? Et que faire des découvertes incidentes d’anomalies non recherchées initialement ? Comment sécuriser des données génétiques massives ? Quid des tests sur internet ? Quid de l’information au patient et à ses apparentés ?

1. Les différents examens génétiques 

 Il existe trois types d’analyses génétiques :

  • Les analyses chromosomiques (caryotypes), par des méthodes de cytogénétique permettant la détection d’anomalies de nombre et de structure des chromosomes.
  • Les analyses génomiques (analyses par puce à ADN ou CGH-Array), par des méthodes de cytogénétique moléculaire permettant la détection de délétions et de duplications avec une résolution bien meilleure que celle d’un simple caryotype.
  • Les analyses de gènes, par des méthodes de génétique moléculaire : il peut alors s’agir de recherche ciblée d’un variant pathogène connu, d’une analyse d’un seul gène, d’un panel de gènes, de l’exome ou du génome.

2. Les indications 

2.1 – Les tests génétiques sont envisagés dans cinq situations médicales :

  • Diagnostic d’une maladie génétique

Pour rechercher une maladie génétique évoquée par la clinique. Il peut s’agir d’analyses génétiques constitutionnelles réalisées à partir d’un prélèvement sanguin d’un adulte ou d’un enfant. Il peut aussi s’agir d’analyses génétiques prénatales, concernant donc le fœtus, réalisées à partir d’un prélèvement de villosités choriales, de liquide amniotique ou même d’ADN fœtal présent dans le sang maternel.

Des tests génétiques pré-conceptionnels peuvent aussi être réalisés chez des personnes ne présentant aucun symptôme, mais dont l’histoire familiale évoque un risque de maladie génétique dans la descendance.

  • Diagnostic préimplantatoire

Un couple susceptible de transmettre une maladie génétique grave à sa descendance peut demander un test génétique préimplantatoire. Ce test consiste à rechercher l’anomalie génétique identifiée dans la famille, à partir d’une seule cellule prélevée à un stade très précoce du développement d’embryons conçus par fécondation in vitro. L’embryon indemne sera implanté dans l’utérus maternel. La maladie recherchée doit présenter un risque élevé de transmission (25 à 50% de risque), être grave et incurable.

  • Diagnostic pré-symptomatique (test prédictif)

Les tests génétiques prédictifs sont effectués chez des personnes qui ne présentent aucun symptôme, afin de prédire le risque de développer une maladie. La prédiction est généralement élevée dans le cas des maladies monogéniques ; par exemple, la mutation cherchée dans la maladie de Huntington est une condition nécessaire et suffisante pour développer la maladie. La prédiction est bien moins élevée dans le cas des maladies multifactorielles ; par exemple, une mutation d’un gène impliqué dans une prédisposition à certains cancers augmente significativement le risque de développer ces cancers mais ce n’est pas une certitude. A l’extrême, on sait que la majorité des maladies (asthme, diabète, démence sénile…) ont une composante génétique, avec même des gènes de susceptibilité identifiés, mais la valeur prédictive des variants identifiés est beaucoup trop faible pour augmenter significativement le risque de développer la maladie en cause.

Un test prédictif est pertinent… s’il est réellement prédictif, mais aussi si la positivité du test permet d’optimiser la prise en charge médicale, par exemple chirurgie préventive en cas de mutation d’un gène BRCA.

  •  Les tests de pharmacogénétique

Ces tests consistent à étudier les caractéristiques génétiques d’un individu pour prédire la réponse de son organisme à un médicament.

  • Les tests de génétique somatique

Les tests de génétique somatique consistent à analyser le génome des cellules cancéreuses pour détecter des mutations survenues spécifiquement dans la tumeur et prédire la réponse à un traitement ciblé. Les mutations détectées ne sont ni héritées, ni transmissibles.

2.1 –  Il existe également des tests génétiques disponibles sur internet, proposés par des entreprises privées, dont le but est le plus souvent récréatif (recherche des origines ethniques et géographiques) mais promettant aussi l’évaluation du risque d’être un jour atteint de telle ou telle maladie. Ces tests sont peu fiables : l’interprétation ne tient pas compte d’une marge d’erreur qui peut être très importante selon la population étudiée et l’impact d’un facteur génétique de susceptibilité est souvent mineur dans une maladie multifactorielle. De plus, ces tests suscitent plusieurs craintes : utilisation à des fins commerciales, confidentialité, détournement pour des recherches de paternité…

Ils sont donc strictement interdits en France et même passibles d’une amende de 3750 euros.

3. L’encadrement législatif actuel

En reconnaissant le caractère particulier de l’information génétique (à la fois identifiante, partagée et potentiellement discriminante), les différentes lois de bioéthique ont posé de grands principes quant à la réalisation des examens des caractéristiques génétiques des personnes.

L’examen génétique ne peut être réalisé qu’à des fins médicales, judiciaires ou de recherche scientifique, et ce uniquement dans des laboratoires autorisés.

Lorsque le test est réalisé avec une finalité médicale :

  • Il se fait toujours dans un cadre médical, avec une consultation de génétique permettant d’éclairer le patient sur l’intérêt du test et sur les conséquences éventuelles du résultat : suivi médical à mettre en place, risque pour sa descendance…
  • avec le consentement signé de la personneconcernée, ou de ses représentants s’il s’agit d’un mineur.
  • La personne est tenue d’informer les membres de sa familleen cas de diagnostic d’une anomalie génétique grave susceptible de mesures de prévention ou de soins. La loi précise en outre que si la personne ne souhaite pas informer elle-même les membres de sa famille, elle peut demander au médecin qui a réalisé l’examen qu’il procède à cette information tout en préservant l’anonymat du patient.
4. Les enjeux actuels

La loi actuelle est reconnue trop compliquée, trop contraignante, non respectée en ce qui concerne les tests disponibles sur internet. Les analyses génétiques, de moins en moins ciblées en raison de l’utilisation exponentielle des analyses pangénomiques, suscitent des questions nouvelles justifiant des modifications du cadre législatif.

Retenons quelques points clés :

  • Les conditions de réalisation des examens génétiques :
    • Il n’est pas prévu de modifier le cadre actuel : indication médicale, encadrement médical, consentement écrit, droit de ne pas savoir, obligation d’information à la parentèle.
    • Les examens des caractéristiques génétiques pourraient être autorisés chez une personne décédée ou hors d’état d’exprimer sa volonté, en cas d’utilité majeure pour les apparentés.
    • Ils pourraient également être autorisés, suite à une affection dépistée chez un individu ayant fait un don de gamètes ou issu d’un don de gamètes.
    • Les modalités d’information à la parentèle d’une anomalie génétique pourraient être simplifiées.
  • L’établissement d’un cadre réglementaire pour les analyses pangénomiques :
    • Ces analyses ne seraient prescrites que par des généticiens cliniciens
    • Les stratégies d’analyse minimisant l’identification de découvertes fortuites, sans relation directe avec l’indication initiale, sont privilégiées. En cas d’anomalie dépistée, le patient en serait  informé, sauf si refus préalable de sa part.
    • Il n’est pas prévu d’analyser activement d’autres gènes que ceux prévus par la demande initiale, même les gènes d’intérêt (ceux pour lesquels, en cas d’anomalie, des mesures de prévention peuvent être proposées).
  • Les tests pré-conceptionnels en population générale, permettant d’identifier les hétérozygotes de maladies récessives graves (responsables de 20% de la mortalité infantile), resteraient interdits. Le CCNE avait pourtant émis un avis favorable à ces tests, sous certaines conditions, notamment le caractère non obligatoire et la prise en charge par l’Assurance maladie.
  • Dans le cadre d’un diagnostic préimplantatoire, la recherche des aneuploïdies (anomalies de nombre des chromosomes), dont l‘objectif est d’améliorer le taux de grossesses, resterait interdite. Seule une étude d’évaluation de cette recherche serait autorisée.
  • Le dépistage néonatal utilisant des caractéristiques génétiques pourrait être élargi, notamment à plusieurs maladies métaboliques et à l’amyotrophie spinale infantile : affections très graves pour lesquelles on dispose maintenant de thérapeutiques dont la mise en œuvre précoce modifie radicalement le pronostic.
  • La distinction serait clairement faite entre les tests génétiques constitutionnels et les tests somatiques réalisés sur les cellules cancéreuses : dans ce dernier cas, le consentement préalable du patient n’est pas exigé mais le patient doit être informé, avant la réalisation de cette analyse, qu’elle pourra éventuellement révéler une anomalie constitutionnelle.
  • les tests sur internet resteraient interdits, de même que tout démarchage à caractère publicitaire.

 En conclusion,

Même si quelques avancées sont notées, concernant les tests somatiques ou les tests post-mortem par exemple, il faut reconnaître que les nombreux débats risquent d’accoucher d’une souris… et surtout d’une marginalisation de la France dans des domaines où elle était en pointe il y a peu de temps, tel le dépistage néonatal.

Pour terminer sur une note plus optimiste, il faut souligner certains points très positifs :

  • L’accès égal aux tests génétiques sur tout le territoire national.
  • L’importance accordée au cadre médical de l’information génétique : le soin ne se limite pas à un acte technique, l’écoute et l’information sont des soins. Le sort de chaque individu est loin d’être scellé par ses gènes et l’interprétation de résultats d’examens génétiques inclut toujours une part d’incertitude. La prudence de nos législateurs reflète la tension de la société entre une crainte toujours vivace d’un certain eugénisme et la volonté de réduire les souffrances liées à ces maladies génétiques.

Merci à celles et ceux qui ont eu le courage de me lire jusqu’au bout… le sujet est complexe. Belle année 2021 et à la prochaine fois pour parler des dons et transplantations d’organes !

Valérie Layet, généticienne au GHH

 

 

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