Depuis le 29 mai 2018, les médicaments « anti-alzheimer » ne sont plus remboursables par l’Assurance Maladie ni agréés aux collectivités.

Les limites de leur efficacité statistique étaient connues de longue date, comme leurs risques iatrogènes. Est-ce à dire qu’ils avaient été admis au remboursement « pour rien » ? Sous la seule pression des lobbies ? Qu’ils ne bénéficient à aucun patient ?

L’histoire de ces médicaments remonte à la démonstration, dans les années 70, du rôle de la diminution de l’acétyl-choline cérébrale dans le déclin mnésique, puis, au début des années 80, à la redécouverte des propriétés anticholinestérasiques d’une molécule des années 40, la Tacrine. Après des premiers essais de petite dimension et aux méthodologies balbutiantes, puis la mise au point d’échelles d’évaluation consensuelles et l’organisation d’études en double aveugle portant sur de grands nombres de patients, tous les arguments encourageants, mais aussi ceux plus décevants qui appuient le déremboursement de 2018, étaient, dès les années 90, déjà connus et admis de tous. Et pourtant la Tacrine, seule molécule alors disponible, était bien plus dangereuse que les trois molécules qui lui ont succédé. Et, néanmoins, l’AMM, puis le remboursement, ont été accordés à la Tacrine puis à ses trois trois successeurs.

Aux arguments scientifiques et rationnels motivant ces décisions s’ajoutaient une pression populaire savamment entretenue ou même attisée par l’industrie, la mise en avant de cas emblématiques très médiatisés (Rita Hayworth décède de la maladie d’Alzheimer en 1987, Ronald Reagan annonce publiquement sa maladie en 1994…) et la prise de conscience du vieillissement croissant de la population.

Avec la Tacrine, les contraintes étaient lourdes, les effets secondaires majeurs, avec un risque vital motivant un bilan hépatique hebdomadaire, et les interruptions de traitement étaient nombreuses. Mais les résultats des essais restaient positifs, même en intention de traiter. Sur le plan de la sécurité, l’arrivée des trois molécules suivantes a été vécue par les prescripteurs comme par les patients comme un réel progrès, mais l’initiation de ces traitements est restée réservée aux seuls gériatres, neurologues et psychiatres.

Les prescripteurs de ces molécules ont parfaitement pris conscience des limites de leurs effets objectifs, mais aussi des rares, mais indiscutables et imprévisibles améliorations individuelles, certes temporaires. Et ces observations de tels écarts entre les résultats moyens décevants et des résultats positifs extrêmes inhabituels mais réels ont eu plusieurs conséquences.

La première conséquence fut la critique de la pertinence des diagnostics, portant l’attention sur la nécessité de les affiner y compris dans la pratique quotidienne, au delà des travaux universitaires. Il fallut construire les outils permettant d’y parvenir. Peu à peu des emplois spécifiques des anticholinestérasiques furent reconnus, par exemple pour réduire les phénomènes hallucinatoires des patients souffrant de maladie des corps de Lewy diffus ou émaillant les troubles cognitifs associés à la maladie de Parkinson. Refuser de tenter l’introduction des anticholinestérasiques dans de telles circonstances (bien sûr sans s’interdire de les abandonner en cas d’effet adverse significatif) ne peut qu’entraîner une certaine perte de chance pour ces catégories de patients.

La seconde conséquence a été de diviser les experts sur les « critères pertinents d’évaluation » de l’effet des médicaments « anti-alzheimer » : aucune des échelles disponibles n’explore absolument toute l’étendue des champs de la cognition et, pour chaque test, les parties du spectre explorées ne le sont pas toutes avec la même acuité. La question fut posée de la raison de la discordance entre l’amélioration fonctionnelle de certains patients et la modestie des effets mesurables sur le plan analytique des mesures cognitives. En fait toutes les études de grande envergure menées sur les anticholinestérasiques ont porté l’attention de façon dominante sur l’exploration de la mémoire, n’explorant souvent que de façon sommaire l’orientation, le raisonnement, le jugement, la décision, l’initiative, l’attention, etc. Au motif que la mémoire est la fonction le plus souvent la plus précocement affectée par la maladie. Mais ce qui est vrai à l’échelon d’une population accepte bien des exceptions à l’échelon individuel, dont nous ne savons toujours pas aujourd’hui s’ils n’expliqueraient pas cette occasionnelle hétérogénéité d’effet de ces médicaments.

Or la question du bénéfice pour les patients est clairement distincte de celle de la nature du processus cérébral optimisé, c’est celle de la qualité de vie. Ces médicaments se sont ainsi avérés associés au recul de l’institutionnalisation des personnes âgées débutant une maladie d’Alzheimer et au recul de l’âge des décès de la trisomie 21 (où la maladie d’Alzheimer est la cause de 80 % des décès survenant après 35 ans).

La troisième conséquence fut de douter de la réalité des effets observés et plus encore de la responsabilité propre de ces molécules. L’idée d’une participation notoire d’un effet placebo a été très tôt exprimée. Dès lors, quelle légitimité conservait un potentiel placebo doté de tant d’effets adverses ? Car, bien que réduits par rapport à ceux de la Tacrine, les inconvénients potentiels des trois molécules plus modernes (Donepezil, Galantamine et Rivastigmine) restent tout à fait conséquents : anorexie, nausées, diarrhées, vertiges, plus rarement agitation chez les uns ou au contraire somnolence pour d’autres patients, troubles du rythme cardiaque et tensionnels… eux même inducteurs d’un risque non négligeable de chute avec ses conséquences fracturaires.

Et pourtant ces molécules étudiées avec des protocoles plus récents que ceux appliqués à l’évaluation de la Tacrine faisaient preuve d’une supériorité sur le placebo. A l’échelon individuel aussi, certains patients au stade de début de la maladie ou leur famille rapportaient spontanément observer que, pour reprendre des propos entendus, « en tout cas, ça marche mieux que le Ginko-Biloba »… Certes de telles observations spontanées ne sont pas très nombreuses.

Inversement, l’aggravation cognitive à l’arrêt de ces traitements, qu’ils aient été stoppés pour des effets secondaires ou pour une apparente perte d’efficacité, est assez souvent soulignée par les malades ou leurs aidants. Il est peut-être un peu facile de n’y voir là qu’une perte de l’effet placebo.

Tout au long de cette vingtaine d’années de commercialisation et de remboursement des anticholinestérasiques, une grande divergence d’opinion divisa surtout les prescripteurs de ces médicaments et les médecins généralistes. Ces derniers se voyaient mis à l’écart du processus de décision de l’initiation, tout en restant les observateurs directs des effets indésirables. Les premiers étaient dans l’impatience (et aussi dans l’hubris) de maîtriser une maladie jugée inaccessible et protégés de l’humiliante observation des effets latéraux de leurs ordonnances. Mais en outre, les informations les plus pertinentes d’efficacité (autonomie sur le lieu de résidence, conservation ou non des interactions sociales, humeur, caractère, niveau réel d’épuisement de l’aidant…) sont bien plus apparentes au médecin de proximité du patient, et plus encore sur le lieu de résidence de celui-ci, qu’elles ne le sont dans le cadre plus distant de la consultation spécialisée.

Il me semble que cette distance, entre le prescripteur « par autorité » et celui qui prend réellement en charge au quotidien les aléas de santé du malade, a constitué une cause majeure de la perception différente de l’utilité des « médicaments anti-alzheimer » entre les différents acteurs des soins. Comme l’observateur de la face sud d’une montagne peut ignorer à quoi ressemble l’aspect de sa face nord.

Il me semble aussi me rappeler d’une époque où, plus jeune, étudiant puis interne en neurologie, j’étais effaré de ne rencontrer de malade sous anti-vitamine K, alors massivement prescrits par les cardiologues, que lors des admissions aux urgences pour hémorragie digestive ou hématome intracrânien. Heureusement les AVK n’ont jamais été déremboursés pour ce motif. Leurs indications ont simplement été maîtrisées et leur surveillance précisée et c’est mieux ainsi.

Les médicaments anti-alzheimer ne pourront, quant à eux, jamais sauver autant de vie que les AVK, mais ce n’est pas leur vocation. Je crois, par contre, qu’ils ne comptent pas parmi leurs victimes autant de malades jeunes ou en pleine possession de leurs moyens intellectuels.

Après tant d’années de remboursement des molécules anti-alzheimer, et devant le scepticisme maintenant partagé par la plupart des acteurs de soins sur la fréquence de leur utilité, mais aussi devant les connaissances acquises sur leurs zones d’utilité, n’était-il pas possible de simplement mieux en préciser les indications (démence de type alzheimer de la trisomie 21, troubles psychotiques ou hallucinatoires de la maladie des corps de Lewy diffus, pour ne retenir que ces deux exemples). N’était il pas possible de simplement préciser, s’il le fallait, la nécessité que ces diagnostics et indications soient confirmés par le spécialiste. Et n’était il pas possible de rendre au médecin généraliste la responsabilité, sur la foi de l’avis autorisé du spécialiste, de gérer l’introduction de ces molécules, leur surveillance et la modulation de leurs posologies ? N’était il pas possible de maintenir le remboursement dans ces conditions et l’agrément aux collectivités ?

Le déremboursement frappe les patients sans mutuelle et les institutions qui hébergent des résidents concernés par les indications résiduelles. Pour reprendre l’exemple de la maladie des corps de Lewy diffus : quelle alternative proposer à ces patients pour qui l’emploi d’un neuroleptique est fatal, sinon celle fort inconfortable, car sédative et dangereuse, nécessitant un hémogramme hebdomadaire pendant plus de quatre mois puis mensuel, de la clozapine ?

Après l’âge de l’enthousiasme associé à l’introduction de la Tacrine, puis celui de la désillusion devant l’effet trop modeste des molécules disponibles, est venu celui du nihilisme. Foin des progrès accomplis, foin de la distinction diagnostique entre toutes les variétés de démence, foin de la clinique ! Tout se vaut, et rien ne se soigne. Revenons alors au concept de démence sénile, voire à la sénescence non plus maladie mais étape terminale de vie trop prolongée, que les progrès de la médecine n’ont pas permis d’enrayer assez vite d’un « bon infarctus », d’une mort subite ou, pourquoi pas, d’une euthanasie sereine. Pourtant, la démence n’est-elle vraiment qu’une fragilité liée à l’âge, ou n’est-elle pas plutôt une issue pathologique de la fragilité, comme la fracture l’est pour l’ostéoporose ?

La médecine devrait être un lieu de nuance et de pertinence, et l’Assurance Maladie l’outil permettant à chacun dans son particularisme d’accéder au soin le plus approprié. Quel sorte de futur peut bien annoncer le caractère total et absolu du déremboursement des médicaments anti-alzheimer ?

Dr Yvan VASCHALDE, Neurologue

 

A propos de ce déremboursement, les associations de familles et autres organismes se sont manifestés. Ils ont, entre autre action, et en ce qui concerne France Alzheimer, envoyé un recours au Conseil d’Etat

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Parallèlement, France Alzheimer a réalisé un sondage auprès des familles et des proches, dont le résultat vient juste d’être publié

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